每個理想主義的年代，人們只需要一本書、一場愛情，即可奔赴遠方。
記錄福泰制藥（Vertex）傳奇創業史的《十億美元分子》，在中國出版適逢創新藥的初起年代，Biotech的海歸科學家和熱血青年人手一本，都憧憬着美好的未來。
現在，理想基本被澆滅了。
福泰制藥最初嘗試通過解析FK-506的靶點蛋白FKBP來設計選擇性更強的靶向分子，並忽悠日本人投資3000萬美元，最終這個潛在十億美元分子未能成功，創始人博格也未能熬到天亮，與喬布斯一樣，“在自己親手創立的公司被逼退休”。
然而，福泰制藥的結局仍然是Biopharma，創新環境足夠寬松，給22年的時間來產生首個十億美元分子，給29年的時間來正式擺脫虧損。
無論22年或29年對中國Biotech都是不可能的奢侈。在現有條件下，國內創新藥市場無法產生十億美元分子，Biotech依靠產品銷售，不是盈利撐不起，而是买彩票更有性價比。
福泰制藥繞开所有競爭擁擠的賽道，是差異化創新的最理想標杆。4月中旬，福泰制藥49億美元布局IgA腎病，非阿片類止痛藥VX-548申報上市衝擊千億美元市場，均在未滿足臨牀需求領域掀起巨浪。福泰制藥超越BMS，躋身千億美元市值俱樂部不是沒有原因的。
福泰制藥作爲伴隨中國創新藥成長的模板，我們對其了解越多，越感到絕望。
按照我們的經驗，福泰制藥是活不下來的，其成長過程充斥着一長串失敗。
福泰制藥成立於1989年，僅有一個“基於結構設計分子”模糊理念，創始人博格迎合華爾街喜好，以講故事來融資及聚攏科學家團隊，讓這家Biotech顯得更加不靠譜。
首個开發項目撲街。免疫抑制劑FK-506是一種天然產物但副作用很強，福泰制藥希望合成出一種具有較小毒性的新分子，卻找錯靶點，後來基於正確的靶點蛋白設計合成VX-563，由於毒性太高，最終項目於1995年正式中止。
前兩款上市產品撲街。HIV藥物安普那韋和福沙那韋分別於1999年和2003年獲批上市，但商業化未成功。安普那韋1995年2月正式進入臨牀，這是福泰制藥成立6年後首個進入臨牀階段的分子，項目推進緩慢，在同類藥物中第5個獲得批准。2008年，福泰制藥徹底退出HIV領域。
終於等來重磅產品，還是撲街。治療慢性丙肝的特拉匹韋於2011年上市，當年收入9億美元以上，使公司首次實現短暫的盈虧平衡，2012年銷售峰值11.62億美元，終於產生首個十億美元分子，但由於吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神藥，特拉匹韋的生命周期被快速終結，2014年收入僅有0.2億美元。
福泰制藥IPO募資僅2700萬美元，早期研發的不確定性，加上時運不濟，墳頭草本已三尺，但創新環境總是給機會。福泰制藥前後10次累計融資25億美元，反諷的是大部分依靠“看上去很美但最終失敗”的管线來講故事。福泰制藥還通過逾30次BD來彌補資金或管线的斷檔。
終於熬到春暖花开。
首款治療CF（囊性纖維化）的藥物Kalydeco於2012年獲批上市，隨後公司快速迭代，陸續推出升級的二聯療法Orkambi和Symdeko，以及三聯療法Trikafta，可覆蓋患者比例從5%提升至90%。福泰制藥2018年淨利潤21億美元，同比增長約700%，正式進入穩定盈利期，此時距公司成立已過去29年，距博格退休已過去10年。
當時CF治療完全處於空白，是福泰制藥能夠成功的一塊基石，而罕見病藥物的合理定價是另一塊基石，三聯療法Trikafta年治療費用高達30萬美元，而且大概率終身服藥。
Trikafta在2020/2021/2022/2023年銷售額分別爲39億、57億、76億、89億美元。
沒法借鑑，唯一能借鑑的可能是BD。
中國Biotech只剩對外BD一條坦途。
爲深入理解福泰制藥的高度差異化研發布局，我們來看其本月的兩個大動作。
4月11日，福泰制藥宣布以49億美元收購Alpine，獲得的核心管线Povetacicept爲一款突變TACI-Fc融合蛋白，與榮昌生物泰它西普爲同類藥物，目前該藥進展最快的適應症爲IgA腎病，預計2024H2將啓動III期關鍵臨牀，後續探索的適應症還有系統性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少症。
Povetacicept的IgA腎病臨牀II期取得積極數據，80mg組患者的蛋白尿得到有臨牀意義的改善，在36周時，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同時，根據eGFR評估，患者的腎功能也趨於穩定。
據華創新藥，IgA腎病患病人數，美國約爲12-15萬人，中國約爲500萬人，患者群體龐大。IgA腎病一般發病於35歲以下人群，通常表現爲肉眼血尿或持續性鏡下血尿。IgA腎病病人相較於其他慢病病人年輕，並且腎衰風險極高，相較是有支付能力保障的高價值賽道，超過80%的確診患者年齡爲18~44歲，表現出接受創新療法的強烈意愿。IgA腎病還可能影響青壯年生育能力，患者對安全有效的治療方法具備積極的支付意愿。
在nefecon和sparsentan分別於2021年、2023年在美國加速獲批之前，IgA腎病缺少可逆轉腎功能衰退的新型靶向藥物。
（2023年7月報道），今年1月被諾華制藥全資收購。
4月18日，福泰制藥宣布遞交非成癮性高效鎮痛藥物VX-548滾動上市申請，其意義重大，可能帶來一場醫學革命。
2020年美國阿片類鎮痛藥處方數量超過1.4億，疼痛市場有潛力成爲下一個減肥藥市場。據智研咨詢，2022年全球止痛藥行業市場規模約爲911.4億美元。
VX-548是一種選擇性鈉離子通道NaV1.8抑制劑，與阿片類藥物不同，其不作用於大腦，只對周圍神經起作用，因而有望避免成癮。
國內Nav1.8抑制劑布局，進展較快的是恆瑞醫藥HRS4800，處於臨牀II期，濟民可信JMKX000623處於臨牀I期。費米子科技/健康元FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，去年10月向CDE遞交IND申請。
這個周末，神州細胞年銷售額17.8億元的重組八因子卷入注水疑雲，從而讓國產創新藥2023年明星單品僅剩一根獨苗——艾力斯三代EGFR抑制劑伏美替尼。
神州細胞財報被發現2023年捐贈藥品及資金合計達到4億元，重組八因子產品安佳因上市後，公司與公益組織合作，實施從資金到藥品的全方位患者援助。
神州細胞在財報經營風險裏也提到“醫藥企業通常面臨更爲復雜的業務合規要求，內容涉及學術會議、慈善捐贈、市場推廣、商業流通等，風險存在於商業賄賂、稅務、藥品質量安全及環保等多個領域。”
據健識局調研發現，在很多地區，“安佳因”打着“零自付”的口號，通過多項額外援助搶佔市場，血友病患者基本不用自己花錢。
如果捐贈金額與銷售收入比例掛鉤，慈善捐贈的性質將變得可疑。
無論如何，Biotech的創新藥單品在2023年普遍遇到銷售瓶頸。隨着創新藥商業化在今年大爆發，前景將更不樂觀。2023年首次申報上市的國產創新藥數量爲65個（不含疫苗和中藥），遠超往年20余項NDA數量。根據新藥上市審批周期，這65款國產創新藥大部分有望於2024 年逐步上市。
此時，對照海外經驗，可能要思考我們到底有沒有支持創新藥進一步發展的土壤？
再生元1991年上市時也被認爲是一家荒唐的公司，成立僅3年，就帶着正確的故事衝進了資本市場：他們在研究最時髦的疾病——阿爾茨海默病。長達20年無產品銷售，2008年首款藥物列洛西普終於獲批上市，但商業化並沒有成功。
福泰制藥、再生元的成長過程充斥着混亂與泡沫，在長時間內都不是靠譜的企業，但這正好說明創新不能被計劃，在本質上應由市場自發進行創新資源配置。
沒法借鑑。
未盈利科技企業IPO，需要充分論證持續經營能力、披露預計實現盈利情況。如果具備持續經營能力，還有IPO的緊迫性嗎？
福泰制藥、再生元的成功，還說明生物科技的創新規律是，超級大單品要爲既往無數的失敗买單，也要支撐下一波可能失敗無數次的研發，大單品合理定價，才能形成創新循環。
福泰制藥、再生元的經歷，也從側面解釋爲何國內創新藥企必然卷？因爲沒有時間、資金讓你反復試錯，fast-follow策略風險更低、效率更高，先活下來再說。
只做me-too藥物，也能基本滿足臨牀需求，我們的企業分享海外生物技術外溢的正外部性，既省錢又沒有風險，多好。
但脖子還好嗎？
標題：十億美元分子幻滅
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